Лоуэ, Гордон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гордон Лоуэ
англ. Gordon Lowe
Дата рождения 31 мая 1933(1933-05-31)
Место рождения Галифакс, Западный Йоркшир, Великобритания
Дата смерти 6 июня 2003(2003-06-06) (70 лет)
Страна Великобритания
Род деятельности химик
Научная сфера Химия
Место работы Оксфордский университет

Гордон Лоуэ (англ. Gordon Lowe; 31 мая 1933, Галифакс, Западный Йоркшир — 6 июня 2003) — британский химик. Внёс значительный вклад в понимание механизмов работы ферментов, был пионером в использовании изотопно-меченых хиральных фосфо- и сульфо- эфиров. Исследовал взаимодействие комплексов платины с ферментами, что привело к созданию противомалярийных лекарственных препаратов.

Гордон Лоуэ родился 31 мая 1933 года в Галифаксе и стал младшим ребёнком Гарри Лоуэ и Этель Лоуэ. Его отец был электриком, а его дед управляющим в Halifax Gas Works. В 1956 году он женился на Гвинет Хантер (родилась 3 января 1934 года), с которой познакомился в церковной молодёжной группе. Она работала лаборантом сначала в Imperial Chemical Industries, а затем в Оксфордском университете. У пары было 2 сына: Энтони (родился 19 февраля 1964 года) и Ричард (родился 9 апреля 1966 года).

Образование

[править | править код]

Посещал начальную школу Worley Road, но провалил выпускной экзамен. Родители оплатили его обучение в en:Sowerby Bridge Grammar. В 1951 году Гордон Лоуэ стал выпускником Лондонского Имперского Колледжа. В 1954 году Гордон получил степень бакалавра с первоклассными почестями от Ассоциации Королевского колледжа Наук, премией губернатора и наградой Эдмунда Уайта за достижения в органической химии. Департамент Научных и Промышленных Исследований финансировал его докторскую работу, и он попал под непосредственное руководство Р. П. Линстеда (члена Лондонского Королевского Общества (ЛКО)), бывшего в то время Ректором Имперского Колледжа, а также Бэзила Видона (также члена ЛКО) и Е А. Браудэ. В 1957 году Гордон получил докторскую степень и диплом Имперского Колледжа за «Изучение ароматичности алициклических систем» и был награждён премией Эдмунда Уайта за исследования в органической химии.

Научная деятельность

[править | править код]

Ранние работы

[править | править код]

Сотрудничество с Э. Р. Г. Джонсом

[править | править код]

Сотрудничество с Э. Р. Г. Джонсом началось с работы[1] над трихотецином — антигрибковым препаратом, изобретённым ICI. Соединение 1, имевшее сложное стереохимическое строение, было метаболитом грибов. Вскоре, поддерживаемые Glaxo, они перешли к изучение цефалоспоринов, производных цефалоспорина P1, соединения 2 и бета-лактамного цефалоспорина 3. В рамках данной работы они в основном занимались синтезом соединений. Параллельно этому, Лоуэ помогал Джонсу с другим исследованием, посвящённым природным ацетиленам. Основной упор делался на изучение структуры и пути биосинтеза метаболитов грибов (в основном вида Poria), таких, как соединение 4[2]. Результатом их совместной работы стали 20 статей; последняя издана в 1966 году.

Цефалоспорины

[править | править код]

Работа Гордона Лоуэ над этими соединениями началась с Э. Р. Г. Джонсом и после 1966 года продолжилась независимо от него, концентрируясь в основном на новых синтетических подходах, включавших новый синтез тиазинов, S-гетероциклов, слитых с бета-лактамными кольцами, а также других ядерных аналогов с использованием фотолитических методов, включающих диазосоединения. Новый метод синтез бета-лактамов с помощью протеолитической перегруппировки Вульфа открыло путь для синтеза ядерных аналогов пенициллинов и цефалоспоринов[3]. Он ознакомился с данной работой в 1975 и опубликовал большой обзор в 1979[4].

Изотопно-меченые хиральные сложные эфиры

[править | править код]

В 1978 году Лоуэ в соавторстве с Полом Куллисом опубдиковал работу на тему синтеза первого эфира фосфорной кислоты, который имел три изотопных меченых хиральных атома кислорода[5]. Используя вещество с такой структурой стало возможно получить знание о стереохимии в фермент-катализируемых реакциях переноса фосфорильной группы.

Группа Лоуэ совершила синтез эфиров бензоина с хиральным атомом 18О, введённым посредством ацеталя и 17О из оксихлорида фосфора (схема 1). В 1981 году была получена абсолютная конфигурация трёх-изотопного фосфомоноэфира из известного в стереохимии прекурсора фосфолана. В развёрнутом обзоре были рассмотрены стерические особенности некоторых ферментативных переносов фосфорила; инверсия конфигурации при фосфоре была соотнесена с тремя трансфорил-трансферазам, находящимися в тройном комплексе. В серии связанных работ было показано, что большинство реакций с изменением стереохимии проходят по последовательным механизмам на основе инверсии конфигурации. Результаты работ, вплоть до 1983 года, кратко изложены в статье в журнале Accounts of Chemical Research[6].

В 1984 году Лоуэ опубликовал первую из серии статей по использованию изотопно-меченые хиральных эфиров сульфатов в изучении ферментативного механизма. Хиральные сульфаты получались окислением хиральных эфиров сульфитов с помощью тетраоксида рутения, а стерическое соответствие достигалось введением в систему лантанидов (схема 2). Конфигурации были подтверждены с помощью инфракрасной спектроскопии с использованием частот, характерных для хиральных групп[7]. Было показано, что простой перенос сульфата с фенилсульфата на вторичный спирт происходит с инверсией конфигурации. Доступность хиральных эфиров сульфатов позволила Лоуэ и его группе связать свои исследования с изучением серии фермент-катализируемых переносов сульфатной группы. Работа была закончена в 1991 году[8]. В реакции переноса сульфата от фенилового эфира на p-крезол, катализируемой сульфотрансферазой из бактерии Eubacterium A-44, наблюдается сохранение конфигурации серы, предположительно формирующей сульфо-ферментный интермедиат, взаимодействуя, вероятно с остатком тирозина. Эта работа была выпущена в 1998 году[9].

Интеркаляторы ДНК

[править | править код]

Лоуэ проводил работу по изучению интеркаляторов ДНК. Полученный им пиколин пиридин 5 оказался гораздо более сильным интеркалятором, чем ранее известные комплексы, в которых четвёртым лигандом была гидроксиэтилтиогруппа. Это объясняется двойным положительным зарядом комплекса PtII. За этим последовало исследование взаимодействия с модельным самокомплементарным олигонуклеотидом, связывающимся с дезоксигуанозином на 3’-конце[10] методом масс-спектрометрии. После удаления бис-интеркалятора сверхспирализованные участки, катенаны и узлы оставляют на себе его отпечаток. Такие соединения имеют возможно применять для изучения трёхмерной организации ДНК, в частности около сайтов репликации, рекомбинации и действия топоизомераз. Вставка азидной группы, как в соединении 6, в ядро терпиридина позволяет провести фотоаффинное мечение сайта связывания интеркалятора. Было обнаружено, что комплексы терпиридина токсичны по отношению к возбудителям лейшманиоза и трипаносомоза, а также к различным раковым клеткам яичников человека. Образующиеся комплексы необратимо ингибируют трипанохион бактерий Trypanosoma cruzi, не затрагивая при этом человеческую глутатионредуктазу. Некоторые из этих соединений цитотоксичны более, чем карбоплатина, использовавшаяся для терапии в то времяя. Комплекс металлирует рекомбинантный человеческий сывороточный альбумин через свободную тиольную группу и в таком виде может быть доставлен к другим тиолам. Человеческий сывороточный альбумин может, таким образом, рассматриваться как природный механизм транспорта комплексов к целевым опухолевым клеткам. Тот факт, что многие опухолевые клетки имеют высокие уровни тиоредоксин-редуктазы, стимулировал синтез новых комплексов платины для направленного ингибирования, и конкретные примеры, такие как соединение 7, оказались очень эффективны.

Пептидо-нуклеиновые кислоты

[править | править код]

В сотрудничестве со своим тайским коллегой, Tirayut Vilaivan, Лоуэ исследовал пептидо-нуклеиновые кислоты (ПНК) и опубликовал серию из восьми статей по этой теме, концентрируясь на структурах пирролидинила и аналогичных цепочках, и поиске стабильных гибридов их с олигонуклеотидами[11]. С использованием глицилпролиновых связок была уменьшена самоагрегация, а с добавлением серина улучшена растворимости в воде[12]. Так же было проведено изучение гибридизации с хиральными формами ПНК[13].

Исследования ферментов

[править | править код]

Работы по изучению механизмов действия ферментов начались с механистических исследований папаина — цистеиновой протеазы, которая расщепляет пептидные связи лейцина и глицина. Молярная масса этой протеазы составляет 21 кДа и её структура хорошо изучена. Лоуэ, в сотрудничестве со своим студентом Эндрю Уильямсом, показал, с помощью спектроскопии, что активный сайт включает в себя тиоловую группу цистеина, детектировав ацилированные тиогруппы. Ранее другая научная группа высказала предположение, что в данном процессе так же принимают участие карбоксилаты, в качестве нуклеофилов, но Лоуэ и Уильямс опровергли это представление[14]. Исследование с помощью маркеров показало, что когда остаток цистеина алкилирован хлоркетоном с радиоактивной меткой, наблюдается связывание в цистеине в 25 позиции белка[15]. Позже, работа с бис-электрофилами показала, что остаток гистидина в позиции 106 также оказывал влияние на процесс. Методом молекулярного моделирования было изучено взаимодействие между молекулами антифолата и группами, находящимися в активном центре редуктазы. Это дало понимание основ резистентности к лекарствам с помощью мутаций в активном центре и задало направление для модификации структуры антифолата[16]. Были синтезированы вещества, модифицированные по арильной группе с помощью бис-замещения, что позволило увеличить активность в сравнении с уже известными соединениями; некоторые из полученных соединений имели низкую цитотоксичность.

Примечания

[править | править код]
  1. G. Lowe, J. Fishman, E. R. H. Jones & M. C. Whiting The chemistry and stereochemistry of trichothecin. J. Chem. Soc., 3948-3959, 1965
  2. G. Lowe, R. C. Cambie, J. N. Gardner, E. R. H. Jones & G. Read Chemistry of the higher fungi. Part XIV. Polyacetyleneic metabolites of Poria sinuosa Fr. J. Chem. Soc., 2056—2064, 1963
  3. Nuclear analogues of the penicillin-cephalosporin antibiotics. Chem. Ind., 459—464, 1975
  4. β-Lactam antibiotics. In Comprehensive organic chemistry, vol. 23.5 (ed. D. H. R. Barton & W. D. Ollis), pp. 289—232. Oxford: Pergamon, 1979
  5. G. Lowe, P. M. Cullis Synthesis and circular dichroism of methyl (R)-[16O,17O,18O] phosphate. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 512—514, 197
  6. Chiral [16O,17O,18O] phosphate esters. Acct. Chem. Res. 16, 244—251, 1983
  7. G. Lowe, M. J. Parratt Analysis of the absolute configuration of chiral [16O,17O,18O]sulphate monoesters by Fourier transform infrared spectroscopy. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1075—1078, 1985
  8. Mechanisms of sulphate activation and transfer. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B332, 141—148, 1991
  9. Svi sulfotransferases. In Comprehensive biological catalysis (ed. M. L. Sinnot), vol. 1, pp. 627—635. London: Academic Press, 1998
  10. G. Lowe, J. A. McCloskey, J. Ni & T. Vilaivan A mass spectrometric investigation of the reaction between 4,4_-vinylenedipyridine bis[2,2_:6_,2_-terpyridine platinum(II)] and the self-complementary oligonucleotide d(CpGpTpApCpG). Bioorg. Med. Chem. 4, 1007—1013, 1996
  11. G. Lowe, T. Valaivan, C. Suparpprom & P. Harnyuttanakorn Synthesis and properties of novel pyrrolidinyl PNA carrying _-amino acid spacers. Tetrahedron Lett. 42, 5533-5536, 2001
  12. G. Lowe, T. Valaivan, C. Khongdeesameor, W. Wiriyawaree, W. Mansawat & M. S. Westwell Synthesis and properties of novel peptide nucleic acids with hydrophilic serine spacers. Sci. Asia 27, 113—120, 2001
  13. G. Lowe, T. Vilaivan & M. S. Westwell Hybridization studies with chiral peptide nucleic acids. Bio-org. Chem. 25, 321—329, 1998
  14. G. Lowe, A. Williams Papain-catalysed hydrolysis of some hippuric esters. Biochem. J. 96, 199—204, 1965
  15. G. Lowe S. S. Husain The location of the active centre cysteine residue in the primary sequence of papain. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 345—346, 1965
  16. G. Lowe S. Kamchonwongpaisan, R. Quarrell, N. Charoensetakul, R. Ponsinet, T. Valaivan, J. Vanichtanankul, B. Tarnchpompoo, W. Sirawaraporn & Y. Yuthavong Inhibitors of multiple mutants of Plasmodium falciparium dihydrofolate reductase and their antimalarial activities. J. Med. Chem. 47, 673—680, 2004