Перегруппировка Небера
Перегруппировка Небера — перегруппировка O-сульфонатов кетоксимов под действием сильных оснований в азирины и далее в α-аминокетоны.
Перегруппировка была открыта в 1925 году при исследовании свойств O-сульфонил- и O-ацилкетоксимов, применяется как метод синтеза α-аминокетонов[1].
В дальнейшем было показано, что перегруппировку в азирины претерпевают изоэлектронные по отношению к O-сульфонилкетоксимам соединения общей формулы RR1CH(C=NX)R2, где X — хорошая уходящая группа.
Механизм реакции[править | править код]
В классическом варианте, описанном Небером, оксим, полученный взаимодействием гидроксиламина с кетоном, ацилируют арилсульфонилхлоридом. Образовавшийся O-сульфонат кетоксима подвергают действию этилата натрия в растворе этанола, последующий кислотный гидролиз ведет к образованию α-аминокетона.
Небер предположил, что под действием алкоголята происходит депротонирование O-сульфоната кетоксима, после чего происходит замыкание 2H-азиринового цикла с отщеплением аниона арилсульфоната. При последующей обработке реакционной смеси водной кислотой 2H-азирин гидролизуется с образованием α-аминокетона:
.svg)
Промежуточное образование 2H-азирина подтверждается образованием диалкилацеталя α-аминокетона при обработке реакционной смеси безводным хлористым водородом — в этом случае азириновый цикл раскрывается при присоединении спирта к N-протонированному азирину[2].
Применимость и модификации[править | править код]
Перегруппировка Небера благодаря доступности исходных веществ и простоте проведения, используется в качестве синтетического метода α-аминирования кетонов, содержащих атомы водорода в α-положении к карбонильной группе, позволяя в итоге заменить атом α-водорода на аминогруппу:
.svg)
Последовательное повторение реакции приводит к 1,3-диаминокетонам.
В классическом варианте, описанном Небером, к раствор O-сульфоната кетоксима (обычно тозилата или мезилата) в этаноле или метаноле добавляется раствор соответствующего алкоголята натрия. В случае устойчивых к восстановлению кетоксимов алкоголят может генерироваться in situ добавлением к реакционной смеси металлического натрия или калия. Реакция идет на холоду, для получения α-аминокетонов образующийся азирин не выделяют, а обрабатывают реакционную смесь водным раствором кислоты, гидролизующим азирин до аминокетона.
В случае наличия сильных электронакцепторных заместителей в исходном кетоне, стабилизирующих промежуточно образующийся карбанион, перегруппировка O-сульфоната кетоксима может происходить и под действием слабых оснований; так, например, в случае 2,4-динитрофенилацетона перегруппировка сульфоната кетоксима происходит уже под действием пиридина[3], при наличии двух стабилизирующих групп перегруппировка Небера может происходить и в практически нейтральных условиях[4].
Модификацией метода, позволяющей синтезировать не сами аминокетоны, а их ацетали, является обработка реакционной смеси — спиртового раствора азирина безводным хлороводородом. В этом случае вместо гидролиза происходит присоединение спирта к азирину, ведущее к раскрытию цикла с образованием соответствующего ацеталя[2].
Основной побочной реакцией при синтезе аминокетонов является их самоконденсация с образованием дигидропиразинов и их продуктов окисления кислородом воздуха — пиразинов[5]:
Другим типом побочных реакций при проведении перегруппировки при повышенных температурах является образование высокореакционноспособных нитренов при термическом раскрытии азиринового цикла.
В некоторых случаях внутримолекулярное внедрение нитрена, образующегося при термолизе азирина, образующегося в перегруппировке Небера, используется в синтезе гетероциклических соединений, как, например, внедрение по C-H связи фенильного ядра в синтезе индолов из оксимов фенилацетонов[6] или присоединение нитрена к пиридиновому азоту с образованием пиразоло[1,5-a]пиридинов[7].
Перегруппировку неберовского типа претерпевают и изоэлектронные по отношению к O-сульфонилкетоксимам соединения общей формулы RR1CH(C=NX)R2, где X — хорошая уходящая группа.
Так, например, алифатические N-хлоримины RR1CH(C=NCl)R2 и их предшественники — N,N-дихлорамины под действием оснований перегруппировываются в азирины, гидролизующиеся до аминокетонов[8], этот метод дает возможность синтезировать α-аминокетоны из алифатических аминов.
Другим примеров перегруппировки неберовского типа, позволяющее вводить аминогруппу по положению, не несущему стабилизирующих карбанион групп, является использование N,N,N-триметилгидразониевых солей RR1CH(C=N-N+(CH3)3)R2. В этой модификации обработкой кетонов 1,1-диметилгидразином получают соответствующие гидразоны, которые затем кватернизуют метилйодидом. Полученные таким образом N,N,N-триметилгидразониевые соли под действием алкоголятов перегруппировываются в азирины, отщепляя триметиламин[9].
В случае хорошо уходящих групп возможно одностадийное проведение перегруппировки Небера, в этом случае O-замещенные кетоксимы RR1CH(C=NX)R2, образующиеся из оксима in situ, в мягких условиях перегруппировываются в азирины. Такие одностадийные синтезы идут в условиях реакции Мицунобу[6] и при обработке оксимов трифторуксусным ангидридом[7].
Примечания[править | править код]
- ↑ P. W. Neber, A. v. Friedolsheim. Über eine neue Art der Umlagerung von Oximen. // Liebigs Ann. 1926, 449. 109—134.
- ↑ 1 2 John L. LaMattina, R. T. Suleske. α-Amino acetals: 2,2-Diethoxy-2-(4-pyridyl)ethylamine. Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.149 (1990); Vol. 64, p.19 (1986). Архивная копия от 20 октября 2012 на Wayback Machine
- ↑ Wang, Zerong. Neber Rearrangement // Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents (англ.). — John Wiley & Sons, Inc., 2010. — ISBN 9780470638859.
- ↑ Corkins, H. G.; Storace, L.; Osgood, E. J. Org. Chem. 1980, 45, 3156.
- ↑ Krems, I. J.; Spoerri, P. E. Chem. Rev. 1947, 40, 279
- ↑ 1 2 Taber, Douglass F.; Weiwei Tian. The Neber Route to Substituted Indoles (англ.) // Journal of the American Chemical Society[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 128, no. 4. — P. 1058—1059. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja058026j.
- ↑ 1 2 Stephen Greszler, Kirk L. Stevens. Synthesis of pyrazolo[1,5-a]pyridines via azirines: preparation of 2-(3-bromophenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridine. Organic Syntheses, Vol. 86, p.18 (2009).
- ↑ Henry E. Baumgarten, James M. Petersen. Phenacylamine hydrochloride. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.909 (1973); Vol. 41, p.82 (1961). Архивная копия от 16 октября 2012 на Wayback Machine
- ↑ Parcell, Robert F.; Joseph P. Sanchez. Neber rearrangement of 2-phenylcyclohexanone dimethylhydrazone methiodide. An alternative ylide pathway leading to the formation of Mannich products (англ.) // The Journal of Organic Chemistry[англ.] : journal. — 1981. — Vol. 46, no. 25. — P. 5229—5231. — ISSN 0022-3263. — doi:10.1021/jo00338a040.