Семагацестат

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Семагацестат
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК (2S)-2-гидрокси-3-метил-N-((1S)-1-метил-2-{[(1S)-3-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-1-ил]амино}-2-оксоэтил)бутанамид
Брутто-формула C19H27N3O4
Молярная масса 361,434 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Семагацестат (LY450139) — ингибитор гамма-секретазы, потенциальное лекарство от болезни Альцгеймера, не прошедшее клинические испытания. Оно разрабатывалось компаниями Eli Lilly and Company и Élan[англ.]. Однако клинические испытания, третья фаза которых проводилась компанией Eli Lilly с участием более чем 3000 пациентов в 31 стране мира, были прекращены в августе 2010 года[1]. Компания объявила, что у участников клинических испытаний состояние ухудшалось по сравнению с теми, кто принимал плацебо, а также возникала опасность развития рака кожи[2].

Механизм действия

[править | править код]

Семагацестат ингибирует действие гамма-секретазы, фермента, ответственного за образование бета-амилоидов из предшественника бета-амилоидов (APP). Пептид Aβ42 считается одним из ключевых патогенных факторов болезни Альцгеймера. Согласно наиболее распространённой амилоидной гипотезе, этот пептид образует нерастворимые амилоидные бляшки и запускает каскад нейродегенеративных изменений в мозге пациента. Ингибирование гамма-секретазы считается одним из возможных способов сокращения образования бета-амилоидов.

Клинические испытания

[править | править код]

Третья фаза клинических испытаний, выполнявшихся двойным слепым методом, началась в марте 2008 года и охватила свыше 1500 пациентов из 22 стран. В сентябре 2008 года была начата вторая часть этой фазы, также с 1500 пациентами. 17 августа 2010 года компания выступила с заявлением о неудаче третьей фазы. Предварительные результаты показали, что семагацестат не замедлял развитие болезни. Более того, у пациентов наблюдалось ухудшение показателей, связанных с когнитивными функциями и способностями самообслуживания. Было отмечено также увеличение риска развития рака кожи по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо.

По результатам клинических испытаний был сформулирован ряд проблем, имеющих отношение к дальнейшим поискам лекарств от болезни Альцгеймера:

  • Первая и вторая фазы клинических испытаний показали снижение концентрации пептидов Aβ40/42 в плазме крови спустя три часа после применения семагацестата, однако спустя 15 часов их концентрация увеличивалась на 300 %. В спинномозговой жидкости не отмечалось сокращения концентрации. Вследствие этого на третьей фазе испытаний использовались увеличенные дозировки.
  • Посмертный гистологический анализ мозга пациентов, проходивших первую фазу испытаний с экспериментальной вакциной Elan AN1792, показал, что вещество способствует заметному сокращению числа амилоидных бляшек у пациентов, но это не оказывает никакого воздействия на их когнитивные способности. Этот факт поставил под сомнение подходы, направленные на снижение уровня бета-амилоидов.
  • Особенностью семагацестата, выявившейся на третьей фазе испытаний, оказалось негативное воздействие на когнитивные функции пациентов по сравнению с контрольной группой, принимавшей плацебо. В третьей фазе испытаний другого модулятора гамма-секретазы, таренфлурбила, для которого не было выявлено различий в способностях участников испытаний и контрольной группы, принимавшей плацебо. Эти результаты указывают на необходимость дополнительных исследований метаболических путей, в которых участвует гамма-секретаза, и её роли в организме. Возможной причиной побочных эффектов семагацестата считается воздействие на сигнальный путь Notch[англ.], в котором участвует гамма-секретаза[3].

Примечания

[править | править код]
  1. Extance Andy. Alzheimer's failure raises questions about disease-modifying strategies // Nature Reviews Drug Discovery. — 2010. — Vol. 9. — P. 749-751. — ISSN 1474-1776. — doi:10.1038/nrd3288.
  2. Doody Rachelle S., Raman Rema, Farlow Martin, Iwatsubo Takeshi, Vellas Bruno, Joffe Steven, Kieburtz Karl, He Feng, Sun Xiaoying, Thomas Ronald G., Aisen Paul S., Siemers Eric, Sethuraman Gopalan, Mohs Richard. A Phase 3 Trial of Semagacestat for Treatment of Alzheimer's Disease // New England Journal of Medicine. — 2013. — Vol. 369. — P. 341-350. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJMoa1210951.
  3. Gerald Karp. Cell and Molecular Biology: Concepts and Experiments. — 7th ed. — John Wiley & Sons, Inc., 2013. — P. 70. — 864 p. — ISBN 978-1118-30179-1.